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【非小细胞肺癌】ESMO 2021 | 非小细胞肺癌研究精华荟萃

发布日期:2021-09-29 浏览次数:

【非小细胞肺癌】ESMO 2021 | 非小细胞肺癌研究精华荟萃

 

Session 1

非转移性非小细胞肺癌

1 IMpower010研究

高达60%的I-III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者会出现疾病复发。IMpower010是首个随机化III期研究,2021 ASCO年会上公布的研究结果显示,II~IIIA期NSCLC患者在肿瘤切除后的辅助化疗中加入阿替利珠单抗,可显著改善无病生存期(DFS)。本次ESMO会议上公布了该研究对复发的部位和复发后治疗进行的探索性分析。

该研究入组了1280例已完全切除的IB-IIIA期、ECOG PS 0-1的NSCLC患者。患者接受了长达四个周期(21天/周期)基于顺铂的化疗(加上培美曲塞、多西他赛、吉西他滨或长春瑞滨)。随后1005例患者按1:1的比例随机分配至阿替利珠单抗组 1200 mg Q3W(16个周期或直到疾病复发或不可接受的毒性)或最佳支持治疗(BSC)组。主要终点DFS在 PD-L1 TC≥1%(SP263)II-IIIA 期患者、随后的所有随机化 II-IIIA期患者和ITT IB-IIIA期患者中进行分层评估。

研究结果显示:在PD-L1 TC≥1% 的II-IIIA期[HR(95% CI)=0.66(0.50,0.88)]和所有随机化的 II-IIIA 期[HR=0.79(0.64,0.96)]患者中DFS均有统计学意义。在所有随机化的 II-IIIA 期患者中,随着 PD-L1 表达的增加,DFS 改善也可见:TC<1%, HR=0.97(0.72,1.31);TC=1-49%,HR=0.87(0.60,1.26);TC≥50%,HR=0.43(0.27,0.68)。在 PD-L1 TC≥1% 的II-IIIA 期患者中,阿替利珠单抗组中有73例(29%)复发,而BSC组有102例(45%)复发。

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在本次 DFS 中期分析中,BSC 组的复发率高于阿替利珠单抗组,但两组之间的复发模式没有明显差异。BSC 组复发后 CIT 使用率更高。

2 COAST研究

基于PACIFIC研究,度伐利尤单抗(D)已获批用于治疗接受同步放化疗(cCRT)后病情没有进展的不可切除性III期NSCLC患者。COAST (NCT03822351) 是一项全球范围II期临床研究,旨在评估单独度伐利尤单抗或联合抗CD73单抗oleclumab(O)或抗NKG2A单抗monalizumab(M)作为巩固疗法的疗效和安全性。

研究纳入不可切除III期NSCLC、ECOG PS 0-1 且同步放化疗后无疾病进展患者。在cCRT治疗42天以内患者以1:1:1比例随机接受度伐利尤单抗单药,联合oleclumab 3000 mg Ⅳ Q2W(前2个周期,然后是Q4W)或monalizumab 750 mg Ⅳ Q2W,最长治疗12个月。主要研究终点是客观缓解率(ORR),次要终点为无进展生存期(PFS)和安全性。

结果显示,D单药、D+O、D+M三个队列确认的ORR分别是17.9%、30.0%和35.5%;三个队列的中位PFS分别为6.3个月(3.7-11.2)、NR(10.4-NE)、15.1个月(13.6-NE);三个队列10个月PFS率分别为39.2%、64.8%和72.7%。

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该研究表明,相比于单纯D药,D+O和D+M可以改善患者ORR、PFS和10个月PFS 率。各组患者安全性相似,没有发现新的安全性事件。

3 GEMSTONE-301研究

免疫治疗后cCRT是不可切除的III期NSCLC患者的标准疗法。然而,近一半患者不能耐受cCRT,因此临床上广泛使用序贯CRT (sCRT)。本次ESMO会议上公布了III期GEMSTONE-301研究数据,旨在评估sugemalimab(PD-L1单抗)用于cCRT或sCRT治疗后肿瘤未进展的III期NSCLC患者巩固治疗的疗效和安全性。

将符合条件的患者按2:1随机分组,接受sugemalimab 1200mg或安慰剂Q3W,根据ECOG表现评分(0 vs 1)、CRT类型(cCRT vs sCRT)和总放疗剂量(<60gy vs ≥60gy)进行分层。主要终点为盲态独立评审委员会(BICR)根据RECIST v1.1评估的PFS。

在50个中心随机选取的381例受试者中,33.3%接受了sCRT, 其中69.6%的受试者 ECOG表现评分为1,69.0%的受试者患有鳞状细胞癌,各有28%/ 55%/16%的受试者患有IIIA/IIIB/IIIC期疾病。

在预先计划的中期分析中,中位随访时间为14个月,sugemalimab组的中位PFS为9.0个月,安慰剂组为5.8个月(HR 0.64;95%CI 0.48-0.85;P=0.0026)。两组12个月和18个月的PFS率分别为45% vs 26%和39% vs 23%。无论患者预先接受的是sCRT(中位PFS 8.1个月vs 4.1个月,HR 0.59)还是cCRT(中位PFS 10.5个月vs 6.4个月,HR 0.66),均观察到一致的PFS获益。

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总生存(OS)数据尚不成熟,但观察到sugemalimab获益的趋势(HR 0.44;95%CI 0.27-0.73)。在sugemalimumab组和安慰剂组中,12个月和18个月的OS率分别为89% vs 76%和82% vs 60%,发生≥3级紧急治疗不良事件(AE)的患者分别为24.3%和23.8%。

该研究显示,与安慰剂相比,sugemalimab在PFS方面的改善具有统计学和临床意义,且安全性良好。这些结果为sugemalimab应用于患有不可切除的III期NSCLC提供了证据。

Session 2

转移性非小细胞肺癌

4 WJOG9717L研究

奥希替尼已成为初治EGFR突变NSCLC患者的标准治疗方案。既往研究表明,在厄洛替尼中加入抗VEGF抑制剂可延长EGFR突变非鳞NSCLC患者的PFS。II期开放标签随机试验WJOG9717L研究比较了奥希替尼联合贝伐珠单抗和奥希替尼单药治疗初治晚期EGFR突变非鳞NSCLC患者的疗效。

本研究纳入初治EGFR致敏突变(Del19或L858R)且无症状性脑转移的晚期非鳞NSCLC患者。按照1:1的比例随机分组,接受奥希替尼(80 mg,每日)联合贝伐珠单抗(15 mg/kg,每3周)(OB组)或奥希替尼单药治疗(O组),并根据性别、分期和EGFR突变状态进行分层。主要终点为BICR评估的PFS。

2018年1月至2018年9月,共纳入122例患者(OB组61例,O组61例)。在中位随访19.8个月时,OB组BICR评估的中位PFS为22.1个月,O组为20.2个月,HR为0.862(60% CI,0.700-1.060;95%CI,0.531-1.397;单侧分层log-rank p=0.213)。

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在亚组分析中,OB组中既往吸烟者(HR 0.481)和19del患者(HR 0.622)的PFS趋势更好。OB组ORR为82%,O组为86%。34例OB组患者(56%)和29例O组患者(48%)观察到3-4级AE。OB组经常出现任何级别的甲沟炎、痤疮样皮疹、高血压、鼻衄和蛋白尿。其中,OB组和O组分别有3%和18%的患有任何级别的肺炎,每组有1人患有3级肺炎。

该研究显示,对于EGFR突变非鳞NSCLC患者,与奥希替尼单药相比,奥希替尼联合贝伐珠单抗未能显示初PFS改善。

5 DESTINY-Lung01研究

HER2突变在NSCLC中约3%,目前还没有获批的针对NSCLC患者的HER2靶向治疗方案,这一需求仍待实现。DESTINY-Lung01(NCT03505710)研究评估了T-DXd (抗体药物偶联物)在HER2阳性转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。

DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究,旨在探究不可切除/或晚期非鳞NSCLC患者的2个队列——HER2过表达(免疫组化2+或3+)和HER2突变NSCLC队列中T-DXd 后线治疗的疗效。队列2纳入标准治疗复发或难治的不可切除或转移性非鳞状 NSCLC 患者,患者必须具有可测量的病灶(根据RECIST v1.1标准)、基线时无症状的中枢神经系统(CNS)转移、ECOG体能状态为0或1和当地报告的HER2突变。

研究主要终点为独立中央审查 (ICR) 确认的ORR;次要终点包括缓解持续时间(DOR)、PFS、OS、疾病控制率(DCR)和安全性。HER2突变情况作为预测生物标志物作为探索性终点。

共91例HER2 突变NSCLC患者入组(数据截止日期为2021年5月3日)。中位随访时间为13.1个月,中位年龄为60岁。93.4%的受试者携带HER2激酶结构域突变;36.3%的受试者有无需持续治疗且无症状的CNS转移。既往参与过癌症治疗的受试者中位既往治疗线数为2(范围0-7),包括铂类治疗(94.5%)和PD-1/PD-L1治疗(65.9%)。

经ICR确认的ORR为54.9% (95% CI, 44.2-65.4)。疗效在各个亚组中一致,包括先前经HER2 TKI治疗或CNS转移的患者。中位PFS为8.2个月,中位OS 为17.8个月。

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96.7%的患者发生治疗相关不良事件(TRAEs)。24例患者(其3例为1级,15例为2级,4例为3级,2例为5级)被判定为药物相关性间质肺疾病(ILD)。此外,生物标志物分析还显示在不同HER2突变亚型患者、未检测到HER2表达或HER2基因扩增的患者中均观察到T-DXd 带来的疾病缓解。

该研究显示,T-DXd在既往治疗过的HER2突变NSCLC患者中显示出强大和持久的活性,其安全性与既往研究一致。虽然较多患者发生了TEAE,但大多数TEAE通过支持治疗得到良好控制。该研究支持T-DXd作为HER2突变 NSCLC患者的潜在治疗新标准。

6 ZENITH20-4研究

EGFR和HER2外显子20突变NSCLC的治疗需求目前尚未满足。Poziotinib是一种有效的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),能够靶向EGFR或HER2外显子20插入突变。ZENITH20是一项多队列、多中心、开放标签试验,旨在评估Poziotinib的疗效、安全性和耐受性。

ZENITH20研究纳入了具有外显子20插入突变的晚期NSCLC患者:经肿瘤组织遗传谱鉴定的队列1、2、3和4分别为既往治疗过的EGFR突变型患者、既往治疗过的HER2突变型患者、初治的EGFR突变型患者和初治HER2突变型患者。治疗方案为poziotinib(16 mg)每日口服一次(QD)或两次(BID),因毒性可中断/减少剂量。主要终点是独立评审委员会(ICR)根据RECIST 1.1评估的ORR。次要终点包括DCR、DOR、PFS和安全性。本次ESMO会议上报告了队列4的数据。

队列4中的48例受试者接受了16 mg poziotinib QD治疗,23例患者接受了8 mg poziotinib BID治疗。其中QD组数据已出,BID组尚在登记。QD组48例受试者已经结束治疗,其中位年龄为61岁(34-87岁),4例受试者仍在进行研究。大多数受试者为白人(75%)、女性(54%)、非吸烟者(69%)、ECOG PS为1(65%)。88%的患者出现中断剂量,76%的受试者剂量较初治(16mg)减少。12%的患者出现AE相关的停药。最常见的治疗相关的≥3级AEs为皮疹(35%)、腹泻(14%)、口炎(20%)和痛痛(8%)。

中位随访13.5个月,ORR为43.8%(95% CI: 29.5%-58.8%),其中1例(2.1%)完全缓解,20例(41.7%)部分缓解。15名患者 (31.3%)病情稳定,7名(14.6%)病情进展;5名患者(10.4%)不可评估。DCR为75%。中位DOR为5.4个月(范围:2.8-19.1+),6个月和1年DoR率分别为42%和24%。中位PFS为5.6个月(范围:0-20.2+),6个月的PFS率为 42%;1年PFS率为26%。

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该研究显示,在新诊断的HER2外显子20突变的NSCLC患者中,poziotinib 16 mg QD的给药剂量显示出具有临床意义的疗效。安全性与其他二代TKIs相似,其AEs可控。目前BID剂量的研究仍在进行。

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